Por  Olga Cano Osma
Óptico-Optometrista y alumna del Máster en Optometría Clínica y Terapia Visual de SAERA
Tutor: Dr. Rafael J. Pérez Cambrodí

1. INTRODUCCIÓN.

1.1 Características generales de la enfermedad del Alzheimer.

La enfermedad del Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por atrofia cortical (Hirtz , 2007). Es la forma más común de demencia con deterioro progresivo de la memoria y la cognición en la edad avanzada.  A medida que pasa el tiempo, las ideas sobre la EA han cambiado; Inicialmente se consideraba como evolución de la edad y era sinónimo de envejecimiento, más tarde se denominó “demencia senil”, es decir, pérdida de las facultades mentales vinculada a la edad (Brookmeyer, 2007).

La EA se ha convertido en uno de los grandes problemas de salud pública en el mundo. Una demencia como la EA implica la existencia de un trastorno en las capacidades del paciente que no le permiten desarrollar su vida cotidiana como antes, siendo por tanto una de las principales causas de discapacidad. En España entre 500.000 y 800.000 personas sufren esta enfermedad, que repercute en la vida diaria de 3,5 millones de personas entre familiares y cuidadores. Se prevé que, con el aumento de la esperanza de vida, en 2050 la cifra de enfermos de EA se habrá duplicado, ya que la edad es uno de sus principales factores de riesgo (Jellinger y Attems, 2010).

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación en el cerebro de placas de proteína β-amiloide (Aβ) y agregados de tau hiperfosforilada como ovillos neurofibrilares.

Figura 1. Representación del daño causado en el cerebro por la EA.

1.2. Epidemiología.

Según el informe emitido en el año 2012 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Internacional de Alzheimer (ADI) en la actualidad se considera que unos 35 millones de personas padecen Alzheimer en el mundo y cada año aparecen 7,7 millones de casos nuevos. La incidencia global de demencia en Europa es del 6,9 por 1.000 en hombres y del 13,1 por 1.000 en mujeres. Para el año 2025 se calcula un incremento de casi el 30% de la población con respecto a la que había en 1980 (Hirtz, 2007; Brookmeyer, 2007).

Figura 2. Estimación de la prevalencia de demencia en mayores de 60 años.4

 

A falta de estudios epidemiológicos precisos, se estima que en España hay entre 500.000 y 800.000 pacientes con EA. La Confederación Española de Asociaciones de Familiares de Personas con Alzheimer y otras Demencias (CEAFA) apunta a unos 800.000 enfermos. Dentro de las demencias, la EA es la más frecuente y aproximadamente el 59% de las demencias diagnosticadas son DTA (Demencia tipo Alzheimer), seguidas por las demencias vasculares, y mixta, demencia por cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.  El número de personas con EA puede triplicarse en los próximos 30 o 40 años, a causa del envejecimiento de la población (Jellinger, 2010).

Figura 3. Distribución de demencias en una muestra poblacional (Cummings, 1998).

2.  METODOLOGÍA

Para la realización de este trabajo, se ha realizado una revisión bibliográfica de las principales bases de datos y plataformas: Google SCHOLAR y PubMed. Se han seleccionado artículos más relevantes publicados desde el año 1990 hasta 2019. Se ha incidido principalmente en aquellos artículos relacionados con la enfermedad del Alzheimer, así como los posibles biomarcadores y cambios en las diferentes estructuras oculares.

La búsqueda ha sido realizada en inglés principalmente por ser la lengua vehicular en el campo médico, pero también en castellano. Las palabras clave utilizadas para esta búsqueda han sido: “Alzheimer’s disease”, “eyebiomarkers”, “enfermedad neurodegenerativa” y “Alzheimer”.

Para obtener una búsqueda más precisa en la plataforma PubMed, se introdujeron filtros como el tipo de artículo y los términos de abstract (Resumen). Se determinaron unos criterios de inclusión y de exclusión para seleccionar los artículos más importantes para el trabajo.

En los criterios de inclusión, el proceso de búsqueda se limitó a artículos informativos y de revisión relacionados con la EA. Este tipo de artículos son revisiones sistemáticas, meta- análisis y ensayos clínicos aleatorios publicados posteriormente al año 1990, libres de pago escritos en inglés o en castellano. Se han excluido artículos se excluyeron los artículos no relacionados con alteraciones visuales asociadas a la enfermedad del Alzheimer, artículos que no hablasen de los biomarcadores retinianos relacionados a la EA y artículos que no tratasen los biomarcadores no retinianos.

3. TECNOLOGÍAS APLICADAS

La tomografía de coherencia óptica (OCT), es una técnica oftalmológica de diagnóstico, que proporciona imágenes bidimensionales de alta resolución (1–15 µm) de sección transversal bidimensional y mediciones volumétricas tridimensionales. Como tal, la OCT está emergiendo como una técnica de referencia para evaluar las anomalías estructurales de la retina in vivo, utilizando las propiedades ópticas y reflexivas del tejido contra un haz de luz de longitud de onda larga para el análisis y la distinción de capas (Brookmeyer, 2007).

El funcionamiento de la OCT es similar al del ecógrafo, con la diferencia de que en aquella se utiliza luz en lugar de ondas acústicas. Emplea un instrumento óptico de precisión informatizado capaz de obtener imágenes de alta resolución. Con la última generación de estos aparatos, se consigue diferenciar estructuras con una resolución de 3 micras.

La OCT es especialmente útil en oftalmología, dada la facilidad con que la luz alcanza las estructuras oculares en el segmento anterior y posterior. La ventaja en su aplicación en oftalmología es que la luz incide de forma directa sobre el tejido, sin la necesidad de utilizar un transductor. Para ello se precisa un medio óptico suficientemente transparente que permita obtener una señal detectable. Es una prueba de no contacto en la que el paciente debe mirar un punto de fijación externo o interno (García- Pardo, 2008).Varias generaciones de mejoras han producido diferentes modalidades como OCT de dominio de Fourier / frecuencia (fd-OCT), estrato-OCT y OCT de dominio espectral (sd-OCT), que tiene distintas ventajas en resolución y relaciones señal / ruido.

En los últimos años, múltiples estudios han reconocido los beneficios de estos avances, particularmente en EA, enfermedad de Parkinson (EP) y enfermedad de Huntington (HD). Junto con futuras mejoras tecnológicas, la capacidad de la OCT para proporcionar datos detallados sobre la atrofia retiniana puede resultar una técnica útil para evaluar los atributos neurodegenerativos en pacientes, tanto post como presintomáticos (Doustar, 2017).

Varios estudios utilizan la retina como una ventana directa para visualizar de forma no invasiva el nivel celular debido a su naturaleza transparente. La parte de la retina y el nervio óptico (NO) forman el SNC. La investigación sugiere que muchos cambios relacionados con la EA pueden tener lugar dentro del ojo incluyendo cambios en la retina tales como adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas y atrofia de la cabeza del nervio óptico y cambios en el cristalino y vasos sanguíneos (García- Pardo, 2008).

La óptica adaptativa (AO) se define como una disciplina para mejorar el rendimiento de un sistema óptico al reducir el efecto de las distorsiones del frente de onda. La principal ventaja de oftalmoscopia láser de barrido óptico adaptativo (AO-SLO) sobre los convencionales es una mayor resolución transversal, lo que ha favorecido la observación de la retina. En el detector dividido AO-SLO, se coloca una máscara reflectante para reflejar la señal confocal a un primer detector y transmitir la luz multidispersa a otros dos detectores no coherentes, por lo tanto, las señales confocales y las señales del detector dividido (calculadas a partir de señales no confocales) pueden grabarse simultáneamente, con un registro espacial perfecto. El detector de división AO-SLO se ha aplicado en la obtención de imágenes de la estructura de la retina como conos y bastones en pacientes y controles sanos. 

Figura 4. Esquema que muestra los detalles sobre cómo se implementa AO en AOSLO. El sistema óptico AOSLO transmite la luz (indicada por una línea discontinua) desde la fuente de luz (LÁSER) a través de una serie de lentes (L) y espejos (M) al ojo. Los telescopios de espejo visualizan la pupila en el escáner vertical (VS), el escáner horizontal (HS), el espejo deformable (DM) y la matriz de lentes del sensor de frente de onda Shack Hartman (LA). La luz de dispersión de la retina es detectada por un tubo fotomultiplicador (PMT) después de pasar a través del orificio confocal (CP). Otras etiquetas son la pupila de entrada (EP), un modulador acústico-óptico para modular el rayo láser para proyectar patrones en la retina (AOM), divisor de haz (BS), lente colimadora (CL), dispositivo de carga acoplada para grabar el punto Shack Hartman patrón (CCD) (Calvo-Maroto, 2016).

El desarrollo de la práctica clínica con AO-SLO mejorará el manejo de las enfermedades oculares. En el futuro la investigación podrá centrarse en diferentes aspectos como pueden ser:

  • Diagnóstico. Puede detectar alteraciones microestructurales, como puede ser el daño microvascular y cambios morfológicos de los fotorreceptores antes de que aparezcan síntomas clínicos de la enfermedad, así se puede aplicar un diagnóstico temprano. Esta técnica puede detectar alteraciones patológicas que no se ven en la OCT. El problema del diagnóstico con AO-SLO, es la falta de un valor referencia confiable como, por ejemplo, la densidad de los fotorreceptores. Casi todos los estudios que se han publicado son con muestras pequeñas y sin tener en cuenta algunos factores como pueden ser la edad, el género y el origen étnico.
  • Evaluación del tratamiento. No hay muchos estudios publicados, aunque alguno de ellos, han tomado esta técnica en pacientes que han seguido un tratamiento, el cual ha conseguido una estabilidad de la enfermedad.

En realidad, AO-SLO es de gran utilidad para ayudar en terapia clínica. Por ejemplo, en la degeneración retiniana caracterizada por la disminución de conos y bastones, se puede aplicar esta técnica para controlar las mejoras morfológicas de los fotorreceptores.

  • Con la alta resolución transversal que posee, el seguimiento guiado por AO- SLO puede desempeñar un papel como marcador estructural y funcional en las enfermedades oculares (Zhang, 2017).

La fluorescencia es uno de los fenómenos físicos más utilizados en microscopía biológica y analítica, principalmente por su alta sensibilidad y especificidad. La fluorescencia es luminiscencia caracterizada por una emisión de luz en una escala de tiempo breve después de la fase de excitación. La luz es absorbida por los fluoróforos en femtosegundos, haciendo que los electrones se exciten a un estado electrónico más alto. Los electrones permanecen en el estado excitado durante nanosegundos, luego regresan al estado fundamental. La energía se emite cuando los electrones vuelven a su estado fundamental (Calvo- Maroto, 2016). 

Figura 5. Estructura de un microscopio de fluoresceína.

Los medios y tejidos oculares exhiben, en su mayoría, emisión de fluorescencia tras la excitación por longitudes de onda de luz adecuadas y son indicadores de envejecimiento o enfermedad y pueden usarse como herramientas de diagnóstico. La fluorometría ocular como técnica de diagnóstico se ve facilitada en general por las propiedades de transmisión de luz que el ojo, como órgano de visión, exhibe en la mayoría de las longitudes de onda de interés para la excitación de fluoróforo y la detección de fluorescencia (con la excepción del rango UV). 

Sin embargo, la facilidad de penetración de la luz a través de los tejidos oculares plantea requisitos estrictos de selectividad para la discriminación de fluoró foros. Además, cuando la fluorometría no es suficiente para recopilar información de diagnóstico adecuada, se puede combinar de manera eficiente con otras técnicas de medición óptica (la dispersión de luz estática o dinámica, o la espectroscopía Raman, son ejemplos típicos), lo que proporciona un enfoque multisensorial integrado. 

En la EA, la retina es un biomarcador para la detección de la enfermedad, la lipofuscina es un pigmento fluorescente que está ausente en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Por lo tanto, la lipofuscina se considera comúnmente como un indicador del envejecimiento, ya que se observa un aumento de la intensidad de fluorescencia de la lipofuscina con el aumento de la edad. Las patologías retinianas, como la maculopatía relacionada con la edad (ARM), la degeneración macular senil (DMS), la retinitis pigmentosa (RP) y las anomalías retinianas relacionadas con el síndrome de Sjögren-Larsson (SLS), presentan un contenido y distribución anormales de lipofuscina.

La angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA) es una extensión funcional reciente de la OCT, que visualiza la vasculatura al detectar los eritrocitos en movimiento dentro de las paredes de los vasos (Chua, 2019). La OCTA es una técnica no invasiva que permite el análisis de la anatomía retiniana y microvascular, que se altera en la EA en etapa temprana (O´Bryhim, 2018). Es una nueva modalidad de imagen que permite el estudio tridimensional detallado del flujo sanguíneo dentro de las estructuras vasculares del ojo sin la necesidad de administrar colorantes fluorescentes por vía intravenosa.

La OCTA ofrece varias ventajas en comparación con la angiografía convencional: la naturaleza no invasiva y el tiempo rápido de adquisición permiten que esta prueba se repita con frecuencia y evita los riesgos potenciales asociados con la inyección de colorante intravenoso. Además, los detalles de alta resolución de la vasculatura y el análisis de resolución profunda, en los que se puede analizar el flujo dentro de una ubicación axial específica de la retina o la coroides. También ofrece desventajas: la ausencia de información funcional, la gravedad de la exudación y la velocidad de llenado, así como la visualización estereoscópica y las funciones de campo amplio (Tan, 2018).

La OCTA en enfermedades vasculares tiene algunas aplicaciones importantes. En la región macular, OCTA permite una buena delineación de la zona avascular foveal (FAZ) y permite la detección de isquemia macular y microaneurismas (Figura 6). En la retina periférica, las áreas de neovascularización en el disco y en otros lugares también se pueden visualizar bien en OCTA (Figura 7) (Tan, 2018).

Figura 6. Características de OCTA en la retinopatía diabética. (a) Un ojo con retinopatía diabética no proliferativa severa con microaneurismas que rodean la fóvea como se ve en la angiografía con fluoresceína (izquierda) y la OCTA 6×6 (media) y 3×3 (derecha) correspondiente en la segmentación superficial. También se observa una FAZ ampliada (flechas amarillas). (b) Un ojo con edema de mácula diabética y una FAZ agrandada (flecha verde) con disrupción de la vasculatura normal en la parte inferior como se ve en la OCTA en la cara con segmentación superficial (izquierda) y la OCTA transversal correspondiente en el medio (arriba) y de manera similar con segmentación (parte inferior derecha y media). Tanto los espacios quísticos del edema de la mácula diabética como las áreas de no perfusión se ven como áreas oscuras en la segmentación profunda en la cara de OCTA. 

Figura 7. Características de OCTA de la oclusión de la vena retiniana ramificada. (a) Angiografía con fluoresceína del fondo de ojo (FA) que muestra una oclusión de la vena retiniana de la rama isquémica con neovascularización y áreas de no perfusión capilar. (b) Las áreas de no perfusión correspondientes a la FA (recuadro amarillo) se ven claramente en la OCTA frontal. (c) Un área de neovascularización con fugas en FA (caja verde) se ve en la OCTA en la cara como un pequeño mechón vascular de alto flujo que crece hacia el hialoide posterior como se ve en la OCTA de sección transversal (Tan, 2018).

4. BIOMARCADORES OCULARES 

4.1 Biomarcadores retinianos.

La retina es parte del sistema nervioso central, se origina en el desarrollo del diencéfalo y comparte características estructurales y funcionales con el cerebro. Varios estudios han demostrado que la EA presenta cambios estructurales en la retina al reducir el espesor de la capa de células ganglionares, de las capas de fibras nerviosas y al contener cuerpos de inclusión con proteína beta amiloide Aβ (La Morgia. 2016) y demuestran además que el diagnóstico de alteraciones funcionales por la acumulación de Aβ es un marcador precoz de la EA (Ascaso, 2014).

La vasculatura cerebral y retiniana comparten orígenes embriológicos similares, características anatómicas, propiedades fisiológicas y mecanismos de regulación, es por esto que los cambios de la retina también se han observado en la EA, donde la β-amiloide ha sido identificada en la microvasculatura de la retina y la coroides a partir de modelos animales con experimentos preclínicos (Alzheimer´s Association, 2012).

El nervio óptico, a diferencia de otros nervios craneales, está rodeado de mielina producida por oligodendrocitos (en lugar de células de Schwann que se encuentran en los nervios periféricos), está recubierto por las meninges y tiene los mismos orígenes embrionarios que el SNC. Por lo tanto, el nervio óptico se considera parte del SNC, y como tal, es la única parte directamente visible de él, conecta al cerebro por la parte posterior del ojo. En la enfermedad del Alzheimer se encontró una disminución de los axones afectando a los de gran diámetro (Khawaja, 2016).

El estudio original de Koronyo ‐ Hamaoui et al, analizó el nervio óptico a través de secciones transversales en las que mostraron, en algunos pacientes con EA, evidencia de neuropatía óptica con diferentes grados de pérdida axonal. Los ejemplos de perfiles de sección transversal del nervio óptico de los controles y los casos de EA con diferentes grados de pérdida axonal se pueden observar en la figura siguiente (La Morgia, 2016):

Figura 8. La pérdida axonal afectada predomina las fibras más grandes en los cuadrantes superiores, y, en menor medida, la nasal y los cuadrantes inferiores, mientras que los cuadrantes temporales, que contienen la mayoría de las fibras más pequeñas, se libran en gran medida.

El grosor de la capa de fibra nerviosa de la retina (RNFL) medido mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) se ha utilizado como marcador no solo de enfermedades oftalmológicas sino también de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (Asaso, 2014).

 Los síntomas visuales son las primeras quejas en la enfermedad y se acompañan de cambios patológicos en las estructuras de la vía óptica, como la deposición de la β- amiloide, el deterioro del flujo sanguíneo en los vasos de la retina, degeneración vacuolar de las células ganglionares y sus axones dentro del nervio óptico.

Varios informes sugieren que los biomarcadores de la enfermedad están presentes en la retina a nivel molecular. Hay diferentes opiniones en la relación con la reducción del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina. Una reducción en el número de células ganglionares de la retina por 36,4 % está acompañada de células gliales, y por la disposición de β- amiloide y proteína tau en diversas capas de la retina y nervio óptico, que es similar a los procesos que están en la corteza. Otro informe refiere a lesiones secundarias de las neuronas de la retina, centrándose en los mecanismos de la degeneración transináptico retrógrado en la dirección desde el genículo cortical a la vía retino geniculado y degeneración anterógrada en la vía cortico geniculado. Un tercer informe relaciona la enfermedad con el glaucoma, ya que se desarrolla con mayor frecuencia y tiene el curso más grave en pacientes con Alzheimer. Un estudio de Ferrari et al, en el que hace un examen histológico de la retina y NO en varios pacientes, mostraron adelgazamiento de la pérdida de células ganglionares (Alzheimer´s Association, 2012; Albert, 2011).

En el estudio Koronyo et al, como puede observarse en la Figura 9, la retina de pacientes con EA contiene gran cantidad de depósitos de Aβ, especialmente en la capa de células ganglionares (CGL). La pérdida marcada de células retinianas es evidente en el CGL, la capa nuclear interna (INL) y la capa nuclear externa (ONL). La membrana limitante interna (ILM) y la capa de fibra nerviosa retiniana (RNFL) están intactas en CTRL en contraste con EA.  Imágenes de mayor aumento muestran depósitos de Aβ cerca y dentro de las paredes de los vasos sanguíneos y dentro del soma de células ganglionares.  Se tomaron imágenes de las retinas de los sujetos con un oftalmoscopio de escaneo láser modificado antes y después de la ingesta de curcumina. Las manchas blancas marcadas con círculos rojos son placas amiloides positivas para la curcumina detectadas en la retina de un paciente con EA. 

Figura 9. Imagen retiniana no invasiva en pacientes con Alzheimer: detección de depósitos de Aβ y degeneración nerviosa a través de la oftalmoscopia con escáner láser y la tomografía de coherencia óptica. (A, B) Secciones transversales de la retina de cuadrantes superiores de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
  • La mácula ocupa solo una pequeña proporción de la retina, y se producen cambios significativos en la retina periférica con la edad y la enfermedad. Una de las enfermedades que tienen cierta relación con la patología de la EA son el glaucoma y la DMAE (Degeneración Macular Asociada a la Edad). Las patologías similares a DMAE están muy extendidas en la retina periférica, incluso en ausencia de cambios maculares, por lo que hay que examinar toda la retina de los pacientes con EA. Varios estudios indican que analizar la retina periférica podría producir biomarcadores potenciales para la EA y su progresión, tanto en la deposición de drusas como en las características vasculares.

Los cambios que se producen en la mácula son consecuencia a la inflamación y neurodegeneración que ocurre en las primeras fases de la enfermedad (Csincsik, 2018).

Figura 10.  Mediciones de espesor macular interno por SD-OCT de un paciente con EA. A la izquierda (a, c, e) representa el área escaneada (7 × 7 mm). Cada cuadrícula de 10 × 10 tenía un código de color, sin color (dentro del límite normal), amarillo (fuera del límite normal del 95%) o rojo (fuera del límite normal del 99%). El área total analizada corresponde a 6 × 6 mm. A la derecha, la OCT vertical explora la fóvea. Las líneas blancas corresponden a los límites de las capas internas de la retina identificadas durante el proceso de segmentación.

Varios estudios epidemiológicos a gran escala encontraron que múltiples factores de riesgo vasculares están relacionados con la EA, por lo que el control de estos podría reducir la probabilidad de desarrollar EA.

Los estudios longitudinales han demostrado que la disminución de la perfusión cerebral en deterioro cognitivo leve (DCL) puede predecir la progresión a AD.  La angiopatía amiloide cerebral es uno de los principales cambios patológicos en EA además de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares (Knight, 2016). A pesar de la evidencia que sugiere que el deterioro vascular juega un papel en la patogénesis de la EA, se desconoce si las alteraciones vasculares preceden y contribuyen a la muerte neural o si son el efecto espectador de la disminución de la demanda metabólica. La falta de datos se debe a la dificultad de visualizar y evaluar la microvasculatura cerebral in vivo. Con los avances en las técnicas de imagen, las redes microvasculares que son invisibles en las fotos de fondo pueden ser capturadas de forma no invasiva. La angiografía por tomografía de coherencia óptica puede obtener imágenes de los plexos microvasculares retinianos superficiales y profundos, que reflejan la perfusión retiniana.

Figura 11. Imágenes y partición GC-IPL
La GC-IPL del ojo derecho de un paciente con deterioro cognitivo leve se adquirió en la mácula usando OCTA de Zeiss y se procesó un mapa de grosor en el anillo elíptico con particiones de 6 sectores del anillo después de la extracción del área elíptica central. ONH: cabeza del nervio óptico; ST: temporal superior; S: superior; SN: nasal superior; IN: nasal inferior; I: inferior; e IT: temporal inferior.

La pérdida de densidad microvascular retiniana en pacientes con EA que se encuentra en nuestro estudio indica el deterioro de la microvasculatura retiniana. Las alteraciones que detectamos respaldan la hipótesis de que el deterioro vascular que resulta en hipoperfusión tisular puede contribuir a la aparición y progresión de la enfermedad y puede hacer eco de los hallazgos en el cerebro. La tendencia de la pérdida microvascular retiniana puede indicar deterioro vascular retiniano durante la progresión de la enfermedad, lo que puede contribuir a la EA (Jiang, 2018).

Las drusas se encuentran normalmente entre el EPR y la membrana de Bruch subyacente. El mecanismo de la formación de drusas todavía no está claro, pero se acompaña de atrofia del epitelio y se puede generar a través de una acumulación de subproductos tóxicos del ciclo de la fototransducción. La densidad y el tamaño de las drusas se correlaciona con la severidad de la pérdida de visión central, así como el riesgo para desarrollar la DMAE neovascular (Bressler, 1990; Pauleikhoff, 1990).

La relación entre el aumento de la deposición de drusas periféricas, podría ser un biomarcador potencial de EA. Para ser un marcador razonable de enfermedad temprana, las personas presintomáticas o los pacientes sintomáticos tempranos (pre-demencia) necesitarían un seguimiento durante varios años para determinar el valor predictivo de los hallazgos de retina periférica con respecto al desarrollo de la demencia.

Figura 12. Estudio relacionado con la progresión de la enfermedad, se puede observar la formación de drusas en un paciente con Alzheimer y como aumentan conforme va avanzando la enfermedad, (2 años de seguimiento) (Csincsik, 2018).

Se ha propuesto que la relación entre la cantidad de drusas en la mácula y en la retina periférica podría ser un biomarcador para la EA. En el estudio de Ukalovic K et al (2018), el objetivo del estudio era comparar la cantidad de drusas en la mácula y en la retina periférica en pacientes con EA y pacientes sanos. Se clasificaron en dos grupos los pacientes sanos, jóvenes menores de 55 años y mayores de 55 años. Comparando la presencia de drusas duras intermedias entre los pacientes con EA y sanos, obtuvieron mayor cantidad en la región temporal los ojos con EA que los con ojos normales mayores. En el estudio de Csicsik et al (2018), el propósito era examinar la imagen retiniana mediante un otalmoscópio láser de exploración de campo ultra ancho e 59 pacientes con EA y 48 pacientes sanos. En el estudio se propuso hacer un seguimiento después de 2 años y volver a valorar la retina. Los resultados fueron de 14/55; 25,4% en pacientes con EA y de 2/48;4,2% en pacientes sanos. Al pasar los dos años se observó un aumento de número de drusas. Por lo tanto, en la imagen retiniana se observó mayor densidad de drusas duras en la periferia en el grupo EA. La evaluación de la densidad de drusas temporales puede por tanto ayudar a diagnosticar y controlar a la progresión de la EA.

4.2. Biomarcadores no retinianos.

La pupila es el tope de apertura del ojo y controla la iluminación que entra en la retina. Su tamaño está regulado por el cerebro, el cual da respuesta a las señales que recibe de los ojos como el cambio de tamaño con el brillo de la luz incidente, las emociones, el dolor, las tareas cognitivas y con el uso de algunas drogas.

Los medicamentos farmacológicos administrados en gotas para los ojos pueden afectar a los músculos del iris, haciendo que la pupila se contraiga o se dilate. En pacientes con EA se ha detectado una respuesta hipersensible pupilar a un agonista colinérgico como es la pilocarpina la cual hace contraer la pupila y a un antagonista como es la tropicamida que hace dilatar la pupila (Frost, 2010).

Según un estudio de Leonard Scinto y Huntington Potter (del Harvard Medical School, de EEUU) pusieron de manifiesto que la dilatación de la pupila debida a la hipersensibilidad de tropicamida (unas gotas con una concentración del 1/ 100 respecto a la utilizada en análisis normales de ojos provocan un aumento del tamaño de la pupila en quienes padecían esta enfermedad y no en individuos sanos). Otros estudios publicados no han encontrado hipersensibilidad a los fármacos en pacientes con EA, por lo que todavía no se puede dar fiabilidad a la prueba como biomarcador de la enfermedad (Leonard, 2000).

Varios tipos de cataratas se asocian con un aumento de proteínas insolubles, la agregación de proteínas y la generación de vacuolas. Estos hallazgos son característicos en las personas con Alzheimer, lo que indica que las vías moleculares asociadas con la enfermedad y las cataratas pueden solaparse.  En pacientes con Alzheimer, se han observado opacidades corticales por debajo de la cápsula del cristalino. Estas opacidades se han denominado cataratas supranucleares y cataratas ecuatoriales. La detección de este tipo de catarata será inaparente en el examen médico de rutina y no está asociado con deficiencia visual, ya que no obstruye el eje visual (Simpanya, 2005).

Según un estudio llevado a cabo en Framingham Eye Study, se estimó entre 1249 miembros la relación y la cuantificación de medidas de varios subtipos de cataratas con rasgos de IRM cerebrales relacionados con EA. A estos pacientes se le realizó una resonancia magnética cerebral aproximadamente diez años después de un examen ocular. En este estudio se descubrió que la catarata cortical está relacionada con el desarrollo futuro de la enfermedad del Alzheimer.

La enfermedad del Alzheimer y la catarata cortical están relacionadas con la edad, por lo tanto, comparando controles de pacientes de edad avanzada con EA, Goldstein et al. pudo observar la acumulación de depósitos β- amiloide exclusivamente en pacientes con EA (Jun, 2012). Estas cataratas, podrían ser un biomarcador, aunque según otros estudios, se desconoce en qué etapa de la enfermedad aparecen.

Se necesita más investigación para demostrar que la catarata junto con la agregación de β- amiloide, es un biomarcador para la EA ya que la formación de cataratas en pacientes con edad avanzada también se da como respuesta a una exposición a la radiación UV y a otros efectos oxidativos.

Los movimientos oculares implican un complejo sistema de control oculomotor formado por extensas regiones cerebrales. A través de estudios, existe evidencia de que las patologías asociadas con EA afectan a las regiones cerebrales oculomotoras (Rüb, 2001). Los patrones alterados de los movimientos oculares reflejan las deficiencias visuoespaciales y ejecutivas subyacentes resultantes. Por lo tanto, los patrones de movimiento están relacionados con procesos de control cognitivo superiores. Es por eso que, por ejemplo, los movimientos oculares permiten explorar el proceso cognitivo subyacente a la búsqueda visual, proporcionando información sobre cómo las personas buscan y planifican cuando realizan tareas de búsqueda visual.

La motilidad ocular puede resultar una tarea muy difícil para controlar en pacientes con Alzheimer. Hay varios estudios en los cuales, utilizan diferentes aparatos como son los rastreadores oculares que proporcionan sensibilidad de datos que los hace adecuados para analizar anomalías oculomotoras en la EA. Los rastreadores oculares pueden ser estáticos o proporcionar movilidad. Por ejemplo, hay rastreadores de ojos basados ​​en pantalla. Estos tipos de rastreadores oculares están montados en el escritorio y recopilan puntos de fijación solo desde la mirada hacia el contenido que se muestra en la pantalla.

Desde los últimos años, los estudios de investigación han avanzado para llevar a cabo otros tipos de experimentos con el objetivo de identificar anormalidades en los movimientos oculares relacionados con la EA. Por ejemplo, en un estudio utilizó pacientes que realizaron una tarea que solo atiende a un punto objetivo que consistía en detectar y clasificar un objeto específico dentro de una escena natural. Los participantes observaron dos estímulos visuales en un monitor, uno que incluía una imagen con un animal y el otro que incluía una imagen distractora.  Los resultados de este estudio muestran que las personas con EA, incluso en una etapa leve de la enfermedad, en comparación con los grupos de control tienen dificultades para seleccionar los objetivos relevantes. Las anomalías en los movimientos oculares se han medido principalmente utilizando la tecnología de seguimiento ocular, aunque se necesitan más experimentos en escenarios naturalistas para desarrollar una herramienta útil que pueda usarse en las primeras etapas (Amor, 2016).

La motilidad ocular extrínseca pude estar afectada en pacientes con EA, tanto en las funciones sacádicas como en seguimiento y los parámetros afectados suelen ser la latencia y la velocidad ya que los movimientos oculares están ligados a la función neurológica de la memoria (Beltrán J et al 2018). En el estudio de Schumacher M et al (2015), el propósito era analizar los movimientos oculares sacádicos de 35 pacientes sanos y de 35 pacientes con EA mediante EyeLink 1000. Los pacientes con EA invertían más tiempo leyendo y fijándose en las oraciones predecibles, mientras los pacientes saos invertían menos tiempo. En el estudio de Vallejo V et al (2016), el objetivo era investigar los movimientos oculares en 18 pacientes con EA y 20 pacientes sanos, observando una pantalla hemisférica Octupus 900 con una cámara que utilizó para el seguimiento ocular. Los pacientes con EA reconocieron menos objetivos en el centro.

En cuanto a la periferia no se encontraron diferencias con los pacientes sanos. En el estudio de Fernández G et al (2016), el propósito era analizar el comportamiento del movimiento ocular de 35 personas sanas y de 35 pacientes con EA mediante EyeLink1000. En el grupo sano, la duración de la mirada en oraciones altamente predecibles fue menor que en el grupo con EA. En el estudio de Galetta KM et al (2017), el objetivo era analizar los movimientos oculares en 135 personas sanas, 39 en pacientes con MCI y 32 en pacientes con EA mediante la prueba de King-Devick (K-D). La prueba evaluaba movimientos oculares sacádicos y otros movimientos oculares. El grupo de MCI y EA tuvieron peores resultados en el K-D. Fueron 10 y 16 segundos más lentos, respectivamente, en comparación con el grupo de sujetos sanos.

Estos estudios demostraron que existe una menor velocidad en el movimiento ocular de los pacientes con EA. No obstante, todavía no se ha establecido que esté correlacionado con la progresión de la enfermedad.

5. CONCLUSIÓN

 

La EA genera alteraciones cognitivas como pérdida de la memoria, reducción del lenguaje, agnosia (dificultad para reconocer y asociar), apraxia (dificultad de ejecutar actos motores y voluntarios), además de alteraciones en las funciones visoespaciales. La AV y la sensibilidad al contraste se ven afectados en estos pacientes, ya que los niveles de percepción de luminancia se reducen. Estos cambios visuales afectan la calidad de vida del paciente puesto que presentan mayor riesgo de caídas y fracturas. Las manifestaciones oculares inician con cambios estructurales en la retina al reducir el espesor de las células ganglionares de las capas de fibras nerviosas. Los principales hallazgos en el NO muestran atrofia y aumento de la excavación patológica y adelgazamiento del borde neuro retiniano y de la capa de fibras nerviosas.

 En estos momentos, ninguno de los criterios estandarizados de las enfermedades neurodegenerativas incluye exploraciones neurooftalmológicas. Si bien son muchos los fabricantes de OCT con aplicación específica para el campo de la neurooftalmología que pueden aportar ventajas importantes en la valoración de los pacientes para permitir a los neurólogos, basar algunos de sus diagnósticos y terapias en la exploración de la enfermedad y por lo tanto que haya una consolidación entre los servicios de oftalmología y neurología en los hospitales para la detección de estas enfermedades neurodegenerativas.

En la actualidad, la EA preclínica sólo se puede diagnosticar mediante pruebas invasivas, costosas y que requieren mucho tiempo, aunque varios autores sugieren que, basándonos en la utilidad que ha demostrado el análisis de la CFNR para el diagnóstico y seguimiento de estas enfermedades, la OCT debería incluirse entre los criterios diagnósticos, no solo por los datos que puedan proporcionar, sino porque son pruebas en las cuales son in situ y nos dan  información del SNC de manera más rápida y en el momento y podría ser de gran utilidad ayudar al estudio de nuevos tratamientos para la enfermedad del Alzheimer. Un estudio ocular profundo de la EA es importante ya que la retina es la prolongación del cerebro, y a través de ésta se observan cambios asociados con la fisiopatología de la enfermedad sin intervenciones cerebrales invasivas.

Albert M. S., Dekosky S. T., Dickson D., Dubais B., Feldman H. H., Fox N. C., et al. (2011). The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer´s disease: recommendations from the National Institute on Aging – Alzheimer´s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer´s disease. Alzheimer´s & Dementia; 7: 270- 9.

Alzheimer´s Association, 2012 (2012). Alzheimer´s disease facts and figures. Alzheimer´s & Dementia (2012); 8: 131- 68.

Amor T. A., Reis S. D. S., Campos D., Herrmann H. J., Andrade J. S. (2016). Persistence in eye movement during visual search. Scientific Reports; 6 doi:10.1038/srep20815.20815.

Ascaso F. J. et al. (2014). Retinal alterations in mild cognitive impairment and Alzheimer´s disease: an optical coherence tomography study. Journal of Neurology; 261: 1522-30.

Bressler S. B., Maguire M. G., Bressler N. M., Fine S. L. (1990). Relationship of drusen and abnormalities of the retinal pigment epithelium to the prognosis of neovascular macular degeneration. The Macular Photocoagulation Study Group. Archives of Ophthalmology; 108: 1442–1447.

Brookmeyer, R., Johnson, E., Ziegler-Graham, K., and Aright, H.M. (2007). “Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease,” Alzheimer’s and Dementia, 3(3): 186–191.

 Calvo-Maroto A. M., Perez-Cambrodi R. J. et al. (2016). Ocular autofluorescence in diabetes mellitus. A review. Journal of Diabetes; 8: 619-28.

Chua J., Tan B. et al. (2019). Future clinical applicability of optical coherence tomography angiography. Clinical and Experimental Optometry; 102: 260-269.

Csincsik L., MacGillivray T. J. et al. (2018). Peripheral Retinal Imaging Biomarkers for Alzheimer’s Disease: A Pilot Study. Ophthalmic Research; 59: 182-192.

Cummings, J. L., Vinters, H. V., Cole, G. M., and Khachaturian, Z. S. (1998). “Alzheimer’s disease,” Neurology, 51(1), supplement1, pp. S2–S17.

Doustar J., Tobarti T., Black K. L. et al. (2017). Optical Coherence Tomography in Alzheimer’s Disease and Other Neurodegenerative Diseases. Frontiers in Neurology; 8: 701.

Frost, S., Martins, R., & Kanagasingam, Y. (2010). Ocular Biomarkers for Early Detection of Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 22(1), pp. 1-16.

García-Pardo C. G., Lugo-Quintás F., León M., et al. Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) Funcionamiento y utilidad en patología macular (I). Gaceta Óptica; 427.

Hirtz, D., Thurman, D. J., Gwinn-Hardy, K., Mohamed M., Chaudhuri, A. R. and Zalutsky R. (2007). “How common are the ‘common’ neurologic disorders?” Neurology, 68(5), pp. 326–337. 

Jellinger K. A., Attems J. (2010). Prevalence of dementia disorders in the oldest-old: an autopsy study. Acta Neuropathologica; 119(4): 421-33.

 Jiang H., Wei Y. et al. (2018). Altered Macular Microvasculature in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Disease. Journal of Neuroophthalmology; 38: 292-298.

Jun G., Moncaster J. A. et al. (2012). δ-Catenin is genetically and biologically associated with cortical cataract and future Alzheimer-related structural and functional brain changes. PLoS One; 7: e43728.

Khawaja A. P., Chan M. P. Y., Yip J. L. Y., Broadway D. C., Garway-Heath D. F., Luben R., et al. (2016). Retinal Nerve Fiber Layer Measures and Cognitive Function in the EPIC-Norfolk Cohort Study. Investigative Opthalmology & Visual Science [Internet]; 57(4):1921.

Knight M. J., McCann B., Kauppinen R. A., Coulthard E. J. (2016). Imagen de resonancia magnética para detectar cambios moleculares y celulares tempranos en la enfermedad de Alzheimer. Neuroscience, 8: 139.

La morgia C., Ross-Cisneros F. N. et al. (2016). Melanopsin Retinal Ganglion Cell Loss in Alzheimer Disease. Annals of Neurology; 79: 90-109.

Leonard F. M. Scinto, Kirk R. Daffner. (2000). Early Diagnosis of Alzheimer’s Disease. Totowa, New Jersey: Humana.

O’Bryhim B. E., Apte R. S. et al. (2018). Association of Preclinical Alzheimer Disease with Optical Coherence Tomographic Angiography Findings. JAMA Ophthalmology; 136: 1242-1248.

Pauleikhoff D., Barondes M. J., Minassian D., Chisholm I. H., Bird A.C. (1990). Drusen as risk factors in age-related macular disease. American Journal of Ophthalmology; 109: 38–43.

Rovati L, Docchio F. (2004). Autofluorescence methods in ophthalmology. Journal of Biomedical Optics; 9: 9-21.

Rüb U., Del Tredici K., Schultz C., Büttner-Ennever J. A., Braak H. (2001). The premotor region essential for rapid vertical eye movements shows early involvement in Alzheimer’s disease-related cytoskeletal pathology. Vision Research; 41(16): 2149–2156. doi: 10.1016/S0042-6989(01)00090-6.

Simpanya M. F., Ansari R, Suh K. I., Leverenz V. R., Giblin F. J. (2005). Aggregation of lens crystallins in an in vivo hyperbaric oxygen guinea pig model of nuclear cataract: dynamic light – scattering and HPLC analysis. Investigative Ophthalmology & Vision Science; 46: 4641-51.

Tan A. C. S., Tan G. S. et al. (2018). An overview of the clinical applications of optical coherence tomography angiography. Eye (Lond); 32: 262-286.

Zhang B., Li N. et al. (2017). Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy in fundus imaging, a review and update. International Journal of Ophthalmology; 10: 1751-1758.

LECTURAS RELACIONADAS

Título: Envejecimiento Cognitivo

Autores: Denise C. Park, Norbert Schwarz

Descripción: A medida que la sociedad envejece y aumenta la importancia del manejo de la información y la tecnología en la vida cotidiana, aumenta también la importancia del tema  “Envejecimiento Cognitivo”. El ejemplar revisa temas fundamentales a través de  cuatro secciones. La primera, constituye un repaso de los aspectos y mecanismos básicos, asimismo, la segunda expone asuntos tan importantes como atención y memoria, incluido un capítulo sobre la neuropsicología cognitiva del cerebro envejecido. La tercera se centra sobre el lenguaje y el habla, y por último, la sección final trata sobre la implicación de los cambios relacionados con la edad para el funcionamiento cognitivo de la vida cotidiana.

Título: Percepción Visual 

Autor: Pascual Capilla Perea

Descripción: Sin duda, la obra será de gran interés para todo aquel estudiante de la visión que quiera ir más allá de una descripción cualitativa del sistema visual, lo que incluye estudiantes de Óptica y Optometría, Neurociencia, Psicología, Oftalmología o Física de la Visión, sin que sean necesarios conocimientos previos de alto nivel de ninguna otra disciplina.  En esta obra se tratará la visión del color y espacial, las propiedades espaciotemporales y la visión del movimiento, así como las aplicaciones clínicas de los métodos psicofísicas.

 

Leave a Reply

 
 
Facebook
LinkedIn